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　　注射给药和口服给药是临床最常见的两种给药方式,但相比口服给药,注射给药有其无法替代的优势.一方面,注射给药直接将药物注入体内,药物起效快,剂量准确容易控制,药效可靠,生物利用度高;另一方面,注射给药可以避免胃肠道的影响,对于急救和无法口服给药的患者(如昏迷或不能吞咽的患者)只能采取注射给药的方式,同时对一些口服吸收差或在胃肠道中会降解的药物,一般也需要采用注射方式给药.根据PDB数据统计,注射剂在国内样本医院处方药销售额中占比超6成.

　　微球制剂的种类繁多,主要包括成孔性微球、双层微球以及磁性微球等多种结构形式.成孔性微球制剂通过表面逐渐降解掉形成微小的孔道,药物从孔道中不断溶出发挥药理作用,其多孔的结构大大地增加了它的表面积,增加了载药量.双层微球是将一种高分子生物降解材料与药物混合作为微球的内核,外面再用另一种高分子生物降解材料将其包裹,制得的双层微球药物的释放主要通过其双层壳的降解来控制,具有较高的载药量及包封率,但目前质量标准难以控制,重现性较差.磁性微球是将具有磁性的金属或金属氧化物制成超细的粉末,分散于高分子材料或药物中,制得药物、金属及高分子生物降解材料的三者混合体,在外加磁场的作用下,可以移动到靶向器官或组织,达到了靶向的目的,在减少用药量的同时减少药物的毒副作用.

　　微球制剂具有长效、安全、靶向、提高生物利用度等优点,其中长效化优势明显,最长可达半年,可大大提高病人的服药依从性.微球制剂具有以下几方面的优势.一是可以通过调节和控制药物的释放速度实现长效的目的;二是微球制剂采用的辅料可在体内降解成二氧化碳和水,安全性较高,在微球长效注射剂的不良反应报道中,多数不良反应是由药物本身所引起的,当剂型改良为长效微球注射剂时不会带来新的不良反应,也不会使原有的不良反应加重;三是微球与某些细胞组织有特殊的亲和性,能被组织器官的网状内皮系统所内吞,实现靶向性;四是改善首过效应,生物利用度高,降低给药剂量.其中长效化优势最为明显,通过对注射制剂长效化手段的横向对比,微球技术相比其他长效化技术,在延长药物半衰期上优势明显,最长可达半年,极大地提高了病人的服药依从性.

　　微球制剂上市后可取代普通制剂,稳定后市场份额可超50%.微球制剂相比普通制剂优势明显,因此上市后往往可以快速取代普通制剂.以艾塞那肽为例,艾塞那肽微球2012年上市后销售额一路攀升,到2015年达到峰值5.8亿美元,市场份额(全球艾塞那肽微球销售额比艾塞那肽总销售额)超过50%.除此之外,利培酮微球2002年上市,上市后十余年市场份额依然保持在50%左右,销售峰值更是达到15.83亿美元,接近16亿美元,列入重磅炸弹药物.

　　多肽药物具有低毒性和高特异性的优点,近些年发展迅速,微球制剂市场潜力较大.多肽类药物作为治疗剂,具有低毒性和高特异性的优点,随着基因组学和蛋白质组学的发展,多肽类药物得以规模化生产,其市场占有率大幅度提高.根据Transparency Market Research的报告显示,2015年全球多肽类药物的市场规模达到213亿美元,预计2024年市场规模将达到466亿美元,年复合增长率高达9.10%.由此多肽类药物的微球制剂市场空间较为广阔.

　　微球制剂生产过程复杂,研发成本较高.首先,微球注射剂的生产体系较为复杂,生产过程有其专属性,对于每一种特定的化合物或用途,必须开发对生产专用的处方.其次,微球生产过程中的辅料也有限制,目前只有PLA和PLGA得到FDA认可,辅料基本由国外公司垄断,国内研发药企大部分辅料都需要进口.然后,微球生产过程中的设备也需要专门定制,费用高昂.最后,由于微球制剂研发成功后也不能线性放大生产,需要摸索适宜的参数,生产放大期间要消耗大量的原料药,因此导致微球制剂的研发成本进一步提高.

　　脂质体是指将药物包封于类脂分子层薄膜内形成的超微球状囊泡.脂质体的发现起源于1964年,英国人Alec Bangham发现磷脂分子会在水中自发形成闭合双分子层囊泡,并将该多层囊泡的电镜图发表于Journal of Molecular Biology.之后的研究者开始利用囊泡不同部位的亲和性将亲水性或亲脂性药物包载于脂质体内部水相或者双分子膜相中,将脂质体引入药物或者基因治疗的领域.脂质体由类似生物膜结构的磷脂等类脂分散于水相中形成,组成脂质体的脂质分子主要分为经典脂质分子与新型类脂分子,这两者均属于两亲性分子,一般由亲水性头部、疏水性尾部以及连接键三部分构成.脂质体膜壁厚度约为5～7nm,囊的直径一般在25～500nm内,药物可根据其亲油、亲水性质,或插入类脂双分子层,或包封于脂质体内水相,也可直接连在脂质体表面.

　　脂质体适用于细胞毒素药物或稳定性较低的药物.一方面,由于脂质体用类细胞膜的结构包裹药物,因此可以大大减少药物对其他正常组织的伤害,这点对肿瘤治疗中的化疗药物意义重大,因为化疗药物最大的缺陷就在于其毒副作用大;另一方面,脂质体可保护药物,增加疏水性药物的溶解度,因此适用于稳定性低、溶解度小、低吸收的药物.例如临床应用广泛的抗肿瘤化疗药物紫杉醇,其非常难溶,需要特殊的溶媒蓖麻油溶解,但是蓖麻油会引起超敏反应,而将紫杉醇制成脂质体后可以不用蓖麻油,避免了蓖麻油导致的过敏反应.总的来说,脂质体适用于以下几种药物:细胞毒素药物,稳定性低、溶解度小的药物,低吸收或生物不稳定性药物.

　　目前脂质体主要用于抗感染和抗肿瘤两大类药物,抗肿瘤药物居多.由于脂质体更趋向炎症和肿瘤部位,因此目前脂质体所荷载的药物主要分为抗感染药物和抗肿瘤药物两大类,由于近年来肿瘤药物市场的不断扩大,抗肿瘤药物的脂质体成为了研发热点.分析目前已上市的注射用脂质体的药物类型,也主要是抗肿瘤的化疗药物,如多柔比星、柔红霉素、紫杉醇等.根据IQVIA Institute发布的《Global Oncology Trends 2018》,2017年全球抗肿瘤药物花费总额达到1330亿美元,比2013年增长近40%,预计2022年全球抗肿瘤药物市场总额将超过2000亿美元,脂质体市场空间广阔.

　　从1986年首款微球制剂上市以来,微球脂质体的品种逐渐增多.1986年全球首个注射微球曲普瑞林获批,之后全球共有十余个注射微球药物陆续上市,其中也有部分产品由于生产成本等原因而退市.三十余年来,获批的药物种类由早年的多肽类激素逐步扩大到利培酮、纳曲酮等小分子的范围,同时适宜微球制剂的药物的适应症也在不断扩大,从内分泌疾病到精神疾病,直至最近的骨关节炎相关膝盖疼痛领域.而脂质体的上市略晚于微球,最早的脂质体于1995年在美国批准上市,之后也有十余个药物上市,适应症包括肿瘤、感染、疼痛等领域.

　　市场表现方面,全球注射微球制剂销售额趋于平稳,脂质体市场规模经2012年的低谷再度上扬.由于微球脂质体的技术壁垒较高,研发的企业较少,因此每年只有1~2个药物获批,近年来市场规模增速趋于平稳.其中脂质体在2005年~2015年经历了年平均增长率高达16.8%的增长,2015年销售额达12.7亿美元.期间的2011年因强生的Doxil/Caelyx专利到期,销售额下降,以及2011年的召回事件,导致2012年脂质体销售额陷入低谷,之后随着更多药物的上市,脂质体市场规模再度上升.

　　药剂学的不断发展带来了微球脂质体等新型制剂的产生.20世纪60～70年代,仪器分析(光谱、色谱)学科的逐渐形成,加快了药物分析的速度,使化学药物质量可控性达到相当完美的程度.20世纪80年代,细胞药物化学、药物分子传递学及系统工程学等科学的发展、渗入以及新技术的不断涌现,药物剂型和制剂研究进入了临床药学时代.20世纪90年代以来,根据体内药物在吸收、分布、排泄过程中的变化以及患者、病因、器官组织细胞的生理特点与药物分子的关系来设计药物剂型,药物制剂已进入药物传输系统时代.在药剂学不断发展的同时,新型给药方式不断出现.在物理药剂学时代,研发人员只能开发模压片等简单的制剂,进入生物药剂学时代后,口服缓控释制剂和透皮缓控释制剂便可以通过延长药物的半衰期来减少给药次数,之后临床药学时代和新型给药系统时代催生了微球、脂质体等新型制剂的产生.

　　脂质体方面,隐形脂质体技术解决了脂质体易被MPS系统清除的问题,实现了全球首个脂质体药物的上市.从1971年脂质体首次被运用于生物活性物质转运以来,研究人员一直致力于实现脂质体的药物运载,但是进入体循环的阳离子脂质体由于与负电性的血浆蛋白相互作用,导致其易被单核-巨噬细胞系统摄取而使血药浓度快速下降,最终蓄积于肝脏和脾脏等器官中,如何解决这一问题成为了脂质体应用于临床的难点.1995年ALZA研发出的阿霉素脂质体注射液Doxil.采用隐型脂质体技术很好地解决了该问题.该技术率先使用聚乙二醇(PEG)修饰脂质体,降低了其被MPS识别摄取的概率,显著延长了脂质体在体内的循环时间.之后主动载药法、多室脂质体的出现更是推动了多个脂质体药物的上市.

　　1980年《拜-杜法案》和《斯蒂文森-韦得勒科技改革法》的通过极大地推动了科研成果的转化.1980年美国国会通过了美国专利领域中两大重要制度《拜-杜法案》和《斯蒂文森-韦得勒科技改革法》,这两部法案通过保护知识产权,极大地推动了研究成果市场转化.以《拜-杜法案》为例,其将在国家科研基金资助下取得的科技成果、专利发明,通过立法将归属权从国有变为高校或科研机构所有,极大地促进了国家科研能力的提升与科技创新发展.据统计,截止1980年前,美国政府曾拥有超过30,000件专利,其中获得商业授权的仅有区区5%,真正被转化为实际产品进入市场的专利技术更加稀少.之后根据美国总审计署的统计,大学研究对于产业的贡献从1980年的4%迅速攀升到了1990年的7%,除此之外,从1980年到2003年美国高校共成立了4081家公司,大学等科研单位也成为早期美国制药公司(包括安进和基因泰克)的发源地.

　　1984年美国国会通过《Hatch-Waxman法案》,简化剂型改良药物的申请途径,规定了3年市场独占期.法案规定对于增加新的适应症和同一适应症的改良(给药途径;给药频率;剂型或配方;剂量)的药物,申请需包含完整得安全性和有效性研究资料,但有部分信息来源于非申请者开展的或无权引用的研究,这大大节省了新药申请的费用和时间,加速了改良型新药的审批上市.同时还规定了(新剂型、新适应症、处方药转化为非处方药申请)市场独占期为3年.在政策的推动下,新型制剂逐渐受到关注,20世纪末成为研发热点.自此505(b)(2)申请获批产品数量不断攀升,2017年已远超505(b)(1),成为新药市场的主力.

　　慢性病患者的需求推动了微球、脂质体等药物的发展.根据前文的分析,我们可以看到微球脂质体的研发成本较高,因此只有足够的市场回报才能驱动药企进行研发.对于微球脂质体来说,其庞大的慢性病市场需求支撑了其快速发展.以1990年代获批的瑞林类药物为例,该药物是以释放激素(GnRH)结构为基础的一大类人工合成的多肽类药物,临床主要用于治疗一些激素依赖性疾病,如前列腺癌、子宫肌瘤、乳腺癌、子宫内膜异位及青春期性早熟等.据美国癌症协会估计,2004年在美国大约有23万例新发前列腺癌,有近3万人将死于此病.在欧洲,每年得到确诊的新发前列腺癌病例大约有260万人,前列腺癌占全部男性癌症人数的11%,占全部男性癌症死亡人数的9%.

　　我国微球脂质体制剂样本医院销售额超过26亿元,放大到全国约120亿元,增长率在10%~20%.根据PDB数据统计,我国样本医院的微球制剂销售额从2012年的4.15亿元增长到2017年的10.39亿元,增速从早期的高位逐步回落到2017年的9.75%.将样本医院的微球销售数据放大到全国,预计我国微球制剂的市场规模已经超过44亿元.脂质体方面,国内样本医院脂质体销售额这几年一直保持20%左右的高速增长,脂质体的销售额在2012~2017年间增长了超过10亿元,2017年销售额约17亿元,放大到全国预计近75亿元.

　　同美国1986年发布的《Hatch-Waxman法案》类似,我国也发布《化学药品分类注册改革方案》确定2类新药的申请方法和价值,推动制剂创新.2016年CFDA发布的《化学药品分类注册改革方案》对原有《药品注册管理办法》进行改革,将境内外均未上市的改良型新药定义为2类新药,给予3~4年的监测期限,同时强调临床价值,与低水平改变药物剂型、给药途径或改酸根碱基成酯类等新药进行区分,大力支持了创新制剂的发展.

　　除此之外,我国政策也大力支持新型制剂,提出重点发展脂质体、脂微球、纳米制剂等新型注射给药系统.2016年2月,李总理主持国务院常务会议,部署推动医药产业创新升级.会议确定瞄准群众急需,加强原研药、首仿药、中药、新型制剂、新型医疗器械等的研发创新,加快肿瘤、糖尿病、心脑血管疾病等多发性疾病和罕见病重大药物产业化.2017年12月优先审评意见将使用先进制剂技术、创新治疗手段、具有明显治疗优势的药品注册申请纳入优先审评范围.我国医药十三五规划中,国家更是提出将大力发展新型制剂,其中将重点发展脂质体、脂微球、纳米制剂等新型注射给药系统等.

　　由于我国在微球脂质体方面与国外代差明显,主要是以仿制药为主,预计我国短期内的上市药物主要是全球已上市药物.根据国外已上市微球脂质体的销售情况,微球脂质体上市后该品种制剂的销售额在第一年、第二年、第三年、第四年、第五年分别是约为上市前销售额的1.2、1.4、1.6、1.8、2.0,对应微球脂质体的市场份额分别约为15%、35%、50%、60%、70%.结合我国目前的微球脂质体临床试验进度,预计2020年后陆续有国产药物上市,假设:1)微球脂质体未上市前,销售额平稳的制剂销售额维持不变;2)我国微球脂质体上市后按照国外的速度增长;3)销售额达到稳定后所有制剂按照3%的年增长率继续增长.基于假设条件,预计我国2025年微球脂质体的市场空间近280亿元.

　　我国微球制剂以进口为主,国产产品仅丽珠、博恩特.目前我国样本医院微球市场以亮丙瑞林和曲普瑞林占比超过90%,其中亮丙瑞林武田的市场份额超过50%;曲普瑞林全部进口,进口的公司包括法国Ipsen Pharma、德国Ferring GmbH以及瑞士的Ferring AG的三家公司.在研药物中,用于造影剂的微球制剂进展最快,部分产品已到达临床三期,其余产品均处于临床早期,其中绿叶制药的微球产品在研产品最多达到5种,包括艾塞那肽、醋酸曲普瑞林、利培酮、罗替戈汀、石杉碱甲.

　　我国脂质体以三大品种为主,绿叶制药凭借紫杉醇脂质体占主导地位.我国脂质体市场以紫杉醇、两性霉素B和盐酸多柔比星三大品种为主,其中绿叶制药的力扑素的市场份额最大(超过70%),其次为石药、复旦张江、常州金远的盐酸多柔比星脂质体.在盐酸多柔比星脂质体中,石药集团的市场份额逐渐扩大,至2017年已达60%,常州金远的市场份额也有较大的提升.在研药物中,大部分处于临床前期,只有广州一品红、南京思科、石药集团中奇三家企业的产品进入临床Ⅱ期.

　　微球脂质体的技术壁垒较高,开发难度大,同时产业化问题也较难解决,因此研发能力强、产业化水平高的企业有望拔得头筹.对于已有产品上市的药企来说,其在产业化方面积累了一定的经验,同时在销售上有所布局,建议关注微球制剂领域的丽珠集团、博恩特和脂质体领域的绿叶制药、石药集团、常州金远.对于处于研发阶段的药企业来说,由于我国微球脂质体尚处于起步阶段,很多产品都依赖进口,国产产品较少,研发药企在这些药物上拥有很大的潜力,因此关注在研管线丰富、研发能力较强、产品质量较佳的企业,如北京泰德、圣兆药物.

　　公司为国内仅有的两家注射微球制剂生产企业之一,在国产品种中市场份额最大.其注射用醋酸亮丙瑞林微球于2009年便获批上市,由于其技术壁垒较高、审评条件越来越严格,之后国内便没有其他的微球产品上市.丽珠凭借其全国覆盖的销售网络和专业的学术推广能力,亮丙瑞林微球的市场份额不断扩大,从2014年的19%扩大到2017年的30%.除了上市的亮丙瑞林微球,公司在研的微球产品还包括曲普瑞林、奥曲肽等全球已上市的其他微球产品,在研管线博恩特:国内首仿微球制剂

　　北京博恩特药业有限公司是一家专注于微球制剂研发和生产的高新技术企业.公司成立于2004年,注册于中关村高新技术园区昌平园区,是北京市科委认证的高新技术企业,已通过国家食品药品监督管理局GMP认证、北京市药品监督管理局微球药物研发和生产认证.公司建成了专门用于微球药物(含微球溶媒)生产的产业化平台和微球药物制剂技术的研发平台,在微球制剂的研发和生产上具有丰富的经验,在多肽微球药物及产业化技术研发方面已经申报国家发明专利7个.

　　绿叶制药是一家致力于创新药物的研发、生产和销售的国际化制药公司.公司成立于1994年,2014年在港股上市.公司在中国、美国和欧洲均设有研发中心,且在全球建有7大生产基地,超过30条生产线,建立了与国际接轨的GMP质量管理和控制体系.绿叶制药现有30余个上市产品,产品覆盖抗肿瘤、中枢神经系统、心血管、消化及代谢等规模最大及增长速度最快的治疗领域;业务遍及全球80多个国家和地区,其中包括中国、美国、欧洲、日本等全球主要医药市场,以及高速增长的国际新兴市场.

　　公司微球脂质体等先进药物递送技术领域达到国际领先水平,在海外和国内具有丰富的在研管线,临床进展迅速.公司建立了脂质体与靶向给药技术、透皮释药、长效及缓释技术等三大先进药物递送技术,其中微球、脂质体等技术达到国际领先水平.依托相应的技术平台,公司在海内外布局了多个产品.海外布局的药物包括注射用利培酮缓释微球、注射用罗替戈汀缓释微球、注射用戈舍瑞林缓释微球三个品种,采用505(b)(2)的途径申报,其中注射用利培酮缓释微球已经进入新药申请阶段.而国内在研产品也较为丰富,包括四个缓释微球和一个脂质体,其中硫酸长春新碱脂质体已经进入了三期临床.

　　石药集团是我国医药行业的龙头企业之一.集团成立于1997年,经过二十余年的发展,逐步由国内最主要的原料药生产商成功转型为以创新品牌药为主导的创新药企业.集团2012年整体在香港上市,是香港恒生红筹股指数成份股.石药集团主要从事医药产品的开发、生产和销售,产品主要包括心脑血管、抗生素、维生素、解热镇痛、消化系统用药、抗肿瘤用药等七大系列近千个品种,有30个产品单品种销售过亿元,产品销售遍及全国和世界60多个国家和地区.

　　上市药物盐酸多柔比星脂质体(多美素)质量优势明显,市场份额迅速增至2017年的60%.公开资料显示,相比强生、复旦张江和常州金远药业的盐酸多柔比星脂质体,多美素具有差异化优势:1)采用最先进的滤膜挤出制备技术,粒径更均一;2)热原控制严格,降低热原引起的不良反应;3)质量与保质期:多美素残留溶剂单一,效期最长,为36个月;4)进口原材料:磷脂与PEG 由德国进口;5)生物等效与临床等效:多美素经过严格的临床试验,证实与原研产品疗效一致,不良反应可耐受, 疗效可实现临床满意.在市场表现方面,集团一直坚持临床研究、学术会议的市场推广策略,多美素增长强劲,样本医院销售额从2012年的不到500万迅速增长到2017年代2.2亿元,市场份额也从6%迅速攀升到60%,现已成为国内盐酸多柔比星脂质体注射液第一市场品牌.

　　北京泰德制药股份有限公司是研发、生产和销售系列靶向药物的高科技制药企业.公司成立于1995年,是正大制药集团旗下的一家中外合资企业. 公司先后被国家科技部和北京市认定为高新技术企业、北京市外商投资先进技术企业,入选中关村国家自主创新示范区创新型试点企业和十百千工程等.公司20多年保持高速稳定增长,2017年跻身中国医药行业工业企业主营业务收入全国50强.根据公司官网,公司坚持将销售额的8%用于研发，搭建了包括脂微球、脂质体、生物制剂、外用贴剂和固体制剂等多个高端制剂技术平台,拥有多项具备自主知识产权的核心技术.

　　依托公司建立的北京市脂质靶向制剂工程技术研究中心已有两大产品上市,销售额过5亿元.依托公司建立的北京市脂质靶向制剂工程技术研究中心,在靶向制剂的研究、开发、产业化生产方面具有较强的实力,可以实现多种靶向制剂剂型的实验研究-小试研制-中试生产-产业化生产的全流程自主研发,并具备在GMP条件下生产中试以上规模生产样品的能力,产品剂型涵盖脂质体、乳剂、体外透皮贴剂等多种剂型.在技术研究中心研发的两种脂质靶向制剂前列地尔注射液(凯时)和氟比洛芬酯注射液(凯纷)上市均是销售额过五亿元的大品种,其中凯时更是销售额超过10亿元人民币.在脂质体方面,公司脂质体在研药物注射用两性霉素B磷脂酰甘油复合物脂质体于2015年进入临床Ⅰ期.